ロシュは二重特異性抗体に力を入れており、今回はロシュの最新のTriFab-Contorsbody技術プラットフォームに焦点を当てています。
TriFab TCB技術
厳密に言えば、TriFab-Contorsbodyは、TriFab TCBとContorsbodyの2つの技術を組み合わせたものです。TriFab TCBのアーキテクチャは、抗体のCH2をCD3抗体の可変領域で置換し、ミスマッチを避けるためにCH3にKiH変異を導入したものである。TriFabは、CD3結合構造ドメインと同様に2価の腫瘍抗原結合Fabを含み、これは3価の二重特異性抗体である。
免疫シナプスの形成は、CD3/TAA二重抗体の抗腫瘍活性に直接影響を与え、TCRは生理的条件下でMHCポリペプチドに結合し、T細胞と腫瘍細胞の間の距離は約15nmである。CD3/TAA二重抗体でTAAが大きすぎる場合や、二重抗体が部分的に大きすぎる場合は、T細胞と腫瘍細胞の距離が15nmよりも大きくなり、免疫シナプスの形成に悪影響を及ぼす可能性があります。
このように、抗CD3および抗TAAが1つのCH1およびCLだけ間隔をあけて配置されたRoche構築TriFab-TCBは、十分な柔軟性（下図の電子顕微鏡的複製は、抗CD3および抗TAAコンフォメーションが任意の角度で変換され得ることを示している）および15 nM以内の全体サイズの両方を保証し、効率的な免疫シナプス形成を確実にします。
Contorsbody技術
ロシュは5月14日、軽鎖が別々に発現するのではなく、重鎖のC末端に融合した新しい抗体骨格「Contorsbody」を発表し、IgGのY字型から平行樽型に変化しました。
Controsbodyアーキテクチャは、親IgG型抗体の安定性と親和性を維持しています。
Contorsbodyのアーキテクチャはよりコンパクトで、2つのFabsが互いに平行に走っているため、標的受容体のシス二量化を誘発し、トランス二量化を回避することが容易になります。
TriFab-Contorsbody技術プラットフォーム
TriFab-Contorsbody技術プラットフォームは、以下図Cのアーキテクチャと図Bの配列図を持つTriFab TCBとContorsbody技術の両方を組み込んでいます。（図Ｄ）
TriFab-Contorsbodyは、T細胞リクルート後の免疫シナプスの形成を促進しながら、よりコンパクトなアーキテクチャを維持します。2つの腫瘍標的を使用した場合、3価の三重特異性抗体となります。T細胞は、2つの異なる腫瘍標的を標的としながらリクルートされます。
記者 尾尻和紀 報道