2020年4月には、免疫学のトップジャーナルであるイミュニティは、 “CXCR1 and CXCR2 Chemokine Receptor Agonists Produced by Tumors Induce Neutrophil Extracellular Traps that Interfere with Immune Cytotoxicity（腫瘍が産生するCXCR1およびCXCR2ケモカイン受容体アゴニストは好中球細胞外トラップを誘導し、免疫細胞毒性を阻害する）”と題して、NETsが影響を及ぼす腫瘍免疫に関与しているメカニズムの研究をオンラインで公開しました。ブリストル・マイヤーズ スクイブの研究者もこの研究に参加しています。
要約すると、腫瘍微小環境には好中球やGR-MDSC細胞が豊富に存在し、これらの細胞は腫瘍細胞が産生するCXCR1およびCXCR2リガンドによって活性化され、CD8 T細胞やNK細胞などの免疫細胞を腫瘍細胞との接触から遮蔽するNETsの産生を誘導します。
研究者らはまず、好中球とGR-MDSCによるNETsの産生を誘導する各種ケモカイン、補体C5a、LPSなどの能力を調べました。
CXCR1およびCXCR2アゴニスト、特にIL-8は、腫瘍の微小環境に大量に存在します。 研究者らは、CXCR1とCXCR2がNETs産生を誘導するための最も重要な受容体であると仮説を検証した。CXCR1とCXCR2が確かにNETsの大量生産を誘導できます。ReparixinなどのCXCR1/R2阻害剤の使用は、NETsの大量生産をほぼ完全に阻害できます。
イメージング法により、NETsが腫瘍細胞とCD8 T細胞の接触を直接遮断することが確認されました。
さらに、NETsの形成を阻害するPAD4阻害剤のGSK484は、マウスモデルにおいて、PD-1抗体+CTLA4抗体を治療効果に有意に感作することができ、この感作機構はCD8 T細胞によって達成されたといいます。
記者 尾尻和紀 報道