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アッヴィが8億6500万ドルでCD28/ICOS阻害薬を導入: タンパク質指向改造

2020年6月18日、アッヴィはAlpineとの提携に合意し、6000万ドルの前払い金+8億500万ドルで、後者が開発したCD28/ICOSダブルターゲット阻害剤alpn-101を獲得しました。

このニュースを受け、Alpineの株価は135%上昇しました。

ALPN−101はICOSLの変異体融合タンパク質であり、ICOSL免疫グロブリン領域(IgD)をもとに配向改造を行い、CD28とICOSパスを同時に抑制します。

ALPN-101は、T細胞の活性化およびT細胞依存性B細胞の活性化を効果的に阻害し、その免疫抑制活性はCTLA-4融合タンパク質abasicpよりも有意に高く、さらにabasicpとICOS抗体との併用でも高いものである。

ALPN-101は、いくつかの自己免疫疾患の動物モデルで有効性が確認されており、現在SLEを対象とした第2相臨床試験が行われています。

Alpineのコア技術は、免疫グロブリンスーパーファミリー（IgD）やTNFスーパーファミリー（TD）を標的にした修飾技術です。

ICOSL IgD改造のALPN−101,CD80 IgD改造のALPN202など,免疫グロブリンのスーパーファミリーレセプタータンパクに対する改造(vIgD)が行われています。TCAI改造のALPN−303のようなTNFスーパーファミリー受容体タンパク質の改造である。

ALPN-202は、CD80 IgD修飾融合タンパク質であり、PD-L1経路とCTLAを阻害することである。近年、CD80の治療効果が研究されています。

ALPN-303は、アタチセプトやRC18と同じクラスの薬剤ですが、天然配列を利用している後者の2つとは異なり、ALPN-303は方向性が変更されています。

方向的に変更された ALPN-303、そのブロッキング活性瞑想が強化され、特に APRIL 経路ブロッキング活性に従事している RC18と比較していくつかのオーダーの大きさの活性は、ベストインクラスになる可能性があります。

マイコプラズマ汚染：抗体酸ピークとMan5レベルに影響を与える

記者　尾尻和紀　報道

マイコプラズマ（mycoplasma）とは、細胞壁を持たず、多形性が高く、人工培地で増殖できる最小の原核細胞型微生物のグループで、糸状や分枝状の形態を形成できることからマイコプラズマと呼ばれています。0.1～0.3ミクロンの大きさしかないため、0.2ミクロンの除菌フィルターを通過することができ、その汚染は通常は防ぐことができません。これは、大規模な工業生産に大きな課題を提起しています。

マイコプラズマは従来、細胞の増殖や発現に大きな影響を与えると考えられていましたが、薬剤の品質に与える影響は非常によく研究されています。最近FDAは、マサチューセッツ大学ローウェル校と共同で、CHO細胞で発現した抗体医薬の品質に対するM. argininiの効果を具体的に調べる研究を実施しました。

研究者らは、ウェーブリアクター連続灌流培養システムにおいて、異なる時間帯（D2、D3、D9）で高濃度と低濃度を添加しました。M. argininiを用いて、異なる期間におけるマイコプラズマ汚染の高低が抗体医薬の品質に及ぼす影響をシミュレート的に検討しました。

その結果、マイコプラズマ汚染のないプロセスの細胞生存性は、コントロール条件下で正常な状態を維持していたことを示しました。汚染された場合、細胞の生存率の有意な低下があり、次いで酸性ピーク含有量が最大60％以上まで有意に増加し、従来の制御限界の2倍以上に増加しました。

多量化については、マイコプラズマの混入は有意な影響を及ぼしませんでした。しかし、グリコシル化については、Ｄ２およびＤ３によるマイコプラズマの早期汚染の存在下では、Ｍａｎ６の含有量はインキュベーション時間とともに有意に20％以上までに増加しました。Man5とMan6のレベルは、D9の後期の汚染の間に一緒に有意に増加し、全体の割合は約30％に達しました。

酸性ピークや高マンノース糖タンパク質の制御が抗体治療の制御の鍵となるが、酸性ピークは通常、脱アセチル化したものや唾液酸性化したタンパク質の亜種であり、これらの含有量を３０％以下に制御することが好ましいです。高マンノース糖鎖型は、非フコース糖鎖型のグリコシドであるため、ADCC効果をある程度増強し、この効果に依存しない抗体に悪影響を与えるとともに、ある程度の免疫原性を導入し、半減期に影響を与える可能性があります。

この結果は、マイコプラズマ汚染が抗体の酸性ピークと高マンノースグリコフォームに影響を与えていることを示唆しており、マイコプラズマの制御の重要性をさらに強調しています。マイコプラズマ汚染の最大の課題は、検出が容易でないことですが、今回の研究では、マイコプラズマ汚染の高濃度・低濃度に関わらず、細胞生存率が著しく低下しており、抗体の質に影響を与えているのはマイコプラズマそのものなのか、それとも細胞生存率低下後の細胞内物質の放出が短期間で抗体構造の変化を引き起こすのかは不明であり、さらに踏み込んだ研究が必要です。

TCRに代わる抗体：リジェネロンの革新的なPiG技術プラットフォーム

体液免疫（Ｂ細胞）と細胞性免疫（Ｔ細胞）は、それぞれＢＣＲとＴＣＲ受容体を介して特異性に対処し、後天的な免疫システムの中心的な役割を果たしています。B細胞は成熟したプラズマ細胞に分化する際に抗体を分泌し、遊離抗体はFabを介して抗原と結合し、Fc effector効果（ADCC、ADCP、CDC）を介して標的細胞を攻撃します。

T細胞は提示細胞から提示されたポリペプチドをTCRを介してMHCを介して認識し、T細胞自身が結合後に攻撃し、CD8 T細胞は直接殺傷作用を発揮し、CD4 T細胞（Th1, Th2, Th17, Treg, Tfh）は異なるサイトカインを介して対応する免疫調節作用を発揮し、Tregは陰性調節作用を発揮し、TfhはT/B細胞相互作用を媒介します（これはT細胞のエピトープがタンパク質-薬物免疫原性に影響を与えるという理論的根拠にもなっています）。

TCRは遊離タンパク質であるIgGとは異なり、膜タンパク質であるため、主に標的抗原に対する治療薬として使用されてきました。長い間、IgGは主に標的抗原に対する治療薬として使用されてきました。近年のT細胞療法の発展に伴い、TCR-Tも重要な方向性となっており、Adaptimmuneは固形腫瘍における初期のブレークスルーを果たしました。TCRは、細胞内標的に作用するペプチド-MHC複合体を認識しているため、理論的には抗体IgGとは異なる大きな可能性を秘めた治療法である。しかし、TCRの標的がMHC遺伝子型に限定されていることもあり、現段階でのTCR-T治療はMHC遺伝子型に依存しない標的を主に研究しており、実際にはごく限られた範囲のTCR治療となっています。より深いメカニズムを見ると、腫瘍ネオアンチゲンは、精密治療にアクセスするためのTCR治療の重要なエントリーポイントになり得るが、この分野はまだ比較的実現には程遠いです（ただし、UW Genentechはネオアンチゲンを標的とした自己免疫性T細胞を宣言しています）。

自己免疫性T細胞療法での初期抗原の標的化とは、個別化された初期抗原の同定と高度に特異的なTCRのスクリーニングを同時に行うことを意味します。CAR-T療法とは対照的に、大規模な拡張とその後の自家T細胞の注入は数桁の困難さがあります。技術的な難しさもコストも受け入れがたいものであり、実現可能性についてはさらなる検証が必要である。再生エレメンツは、新しい技術プラットフォームにより、TCRを抗体IgGに置き換えることで、新しい視点からのTCR治療を可能にします。簡単に説明すると、このスクリーンは、MHC-ペプチド複合体を高親和性で結合するIgGに特異的である。下の図では、スクリーニングされた抗体は、HLA-A2を提示するHPVペプチド複合体を特異的に認識しています。

PiG技術プラットフォームの実装は、非ヒト動物のHLAヒト化に基づいて、控えめに言っても比較的簡単です。具体的には、メタジェニック全ヒト抗体トランスジェニックマウスの再生に基づいて、HLA-A2などの特定のHLA部位をヒト化します（すなわち、免疫グロブリンの可変領域をヒト化することである）。マウスはHLA-A2をヒト化しているため、免疫寛容性を発現し、HLA-A2を認識する抗体を発現していません。その後、マウスをＨＬＡ-Ａ２／ペプチドで免疫し、「非自己」のＨＬＡ-Ａ２／ペプチドに抵抗性になります。ペプチドに特異的な抗体を生成します。その後、HLA-A2/HPVペプチドを特異的に認識するようにスクリーニングしたが、ヌルのHLA-A2とは結合しませんでした。

実は以前にも似たような技術がありました、ImmunoCore社が開発したImmTAC技術プラットフォーム、抗CD3 TCRは特異的認識を担当し、抗CD3 scFvはT細胞のリクルートと活性化を担当しています。ＴＣＲのもう一つの利点は、ＭＨＣ-ペプチド複合体の親和性および溶解性を大幅に高めるように修飾されていることである。

世界保健機関：メンタルヘルスも健康状態の一つである

記者　神出病院　報道

メンタルヘルスとは、各人が自分の可能性を認識し、人生の通常のストレスに対処し、生産的であり、地域社会に貢献することができる健康状態と定義されています。WHOはその組織法の中で、健康を「単に病気や不健康をなくすだけではなく、身体的、精神的、社会的に完全に幸福な状態」と定義し、精神的な健康のポジティブな側面を強調しています。

世界の子供や青少年の推定20％が精神障害や精神的な問題を抱えています。

どうやって精神疾患を持っているかどうかを見分けることができるのでしょうか？精神疾患はどのようにして発症するのか？

記者　神出病院　報道

数ある病気の中で、一番気になるのは精神疾患だと思います。精神疾患がある方の多くが、発症する時に感情をうまくコントロールできない場合もあります。では、一般的な精神疾患はどのようにして発症するのでしょうか？

精神疾患がどのようにして起こるのかを知るために、その原因を理解することが大切です。

精神疾患には様々な種類があります。その中には、以下の要因と関連していることが多いらしいです。

6ヶ月に一度：ラニビズマブの新規PDSの第3相臨床試験が成功

記者　尾尻和紀　報道

ロシュは2020年5月27日、ラニビズマブを対象とした新ポートデリバリーシステム（Port delivery system，PDS）の第3相臨床試験の前向きなデータを発表しました。

PDSシステムは6ヶ月に1回のペースで投与されるため、本来の月1回の頻度に比べて注射回数を大幅に減らすことができます。

ロシュの三重特異性抗体TriFab-Contorsbody：免疫シナプス形成促進　記者　尾尻和紀　報道

ロシュは二重特異性抗体に力を入れており、今回はロシュの最新のTriFab-Contorsbody技術プラットフォームに焦点を当てています。

TriFab TCB技術

厳密に言えば、TriFab-Contorsbodyは、TriFab TCBとContorsbodyの2つの技術を組み合わせたものです。TriFab TCBのアーキテクチャは、抗体のCH2をCD3抗体の可変領域で置換し、ミスマッチを避けるためにCH3にKiH変異を導入したものである。TriFabは、CD3結合構造ドメインと同様に2価の腫瘍抗原結合Fabを含み、これは3価の二重特異性抗体である。

免疫シナプスの形成は、CD3/TAA二重抗体の抗腫瘍活性に直接影響を与え、TCRは生理的条件下でMHCポリペプチドに結合し、T細胞と腫瘍細胞の間の距離は約15nmである。CD3/TAA二重抗体でTAAが大きすぎる場合や、二重抗体が部分的に大きすぎる場合は、T細胞と腫瘍細胞の距離が15nmよりも大きくなり、免疫シナプスの形成に悪影響を及ぼす可能性があります。

このように、抗CD3および抗TAAが1つのCH1およびCLだけ間隔をあけて配置されたRoche構築TriFab-TCBは、十分な柔軟性（下図の電子顕微鏡的複製は、抗CD3および抗TAAコンフォメーションが任意の角度で変換され得ることを示している）および15 nM以内の全体サイズの両方を保証し、効率的な免疫シナプス形成を確実にします。

Contorsbody技術

ロシュは5月14日、軽鎖が別々に発現するのではなく、重鎖のC末端に融合した新しい抗体骨格「Contorsbody」を発表し、IgGのY字型から平行樽型に変化しました。

Controsbodyアーキテクチャは、親IgG型抗体の安定性と親和性を維持しています。

Contorsbodyのアーキテクチャはよりコンパクトで、2つのFabsが互いに平行に走っているため、標的受容体のシス二量化を誘発し、トランス二量化を回避することが容易になります。

TriFab-Contorsbody技術プラットフォーム

TriFab-Contorsbody技術プラットフォームは、以下図Cのアーキテクチャと図Bの配列図を持つTriFab TCBとContorsbody技術の両方を組み込んでいます。（図Ｄ）

TriFab-Contorsbodyは、T細胞リクルート後の免疫シナプスの形成を促進しながら、よりコンパクトなアーキテクチャを維持します。2つの腫瘍標的を使用した場合、3価の三重特異性抗体となります。T細胞は、2つの異なる腫瘍標的を標的としながらリクルートされます。

記者　尾尻和紀　報道

Ref: https://activo.jp/users/101827

世界ドラッグ・ターゲティング開発の最新情報　記者　尾尻和紀　報道

1. サノフィ社のCD38抗体併用療法が臨床第3相試験のエン6ポイントに到達中国で臨床試験申請中

サノフィ社は5月13日、デキサメタゾン（dexamethasone）とcarfilzomibとの併用で開発したCD38抗体「Sarclisa（isatuximab-irfc）」が、多発性骨髄腫（MM）患者を対象とした第3相臨床試験「IKEMA」の中間解析において、主要評価項目を達成したと発表しました。デキサメタゾンとcarfilzomibの併用療法にisatuximabを追加した場合、デキサメタゾンとcarfilzomibの併用療法を受けた場合と比較して、isatuximabを併用療法に追加した場合、患者の病勢進行または死亡のリスクが有意に低下しました。この試験で得られたポジティブなデータは、isatuximabの承認申請をサポートすることになります。

2. 基底細胞がん免疫療法サノフィ/リジェネロン抗PD-1治療薬「リブタイヨー」が強い効果を発揮

サノフィ社とパートナーのリジェネロン社はこのほど、進行性基底細胞癌（BCC）を対象とした抗PD-1治療薬Libtayo（cemiplimab）の評価を行った単群非盲検第II相臨床試験のトップラインデータを発表しました。本試験は、hedgehog経路阻害薬（HHI）による治療中に進行した、またはこのクラスの薬剤に不耐性であった進行性BCC患者を対象に実施されました。その結果、現在承認されている治療法がないこの患者さんにおいて、Libtayo投与により臨床的に意義のある長期にわたる寛解が得られたことが示されました。本試験のデータをもとに、2020年に進行性BCC治療薬「Libtayo」の効能・効果を申請する予定です。

記者　尾尻和紀　報道

https://activo.jp/users/101827

新型コロナワクチン開発順調？ノババックス社がCEPIから新たに3億8800万ドル　記者　尾尻和紀　報道

2020年5月11日、米国のワクチン会社ノババックス社は第1四半期の決算を発表し、新型コロナウイルスワクチン「NVX-CoV2373」の前向きな進捗状況を明らかにしました。また、CEPIから臨床開発のための追加資金として新たなに3億8400万ドルの追加資金を受けましたと発表しました。発表後、ノババックスの株価が11日の時間外取引で一時20％上昇し、新型コロナ感染の拡大から数ヶ月で10倍以上になり、真の「国民の希望」となっています。

NVX-CoV2373は、ノババックス社独自のnanoparticle技術プラットフォームを用いて作られた安定なSARS-CoV-2プレフュージョンタンパク質で、抗原の三次元構造を効果的に確保し、免疫効果を最大限に発揮できます。また、独自のコアアジュバント「Matrix‑M」を活用し、注射部位に抗原提示細胞を刺激して局所リンパ節抗原提示を高めることで、免疫反応を高め、中和抗体を高濃度に刺激します。

エキノシチン特異的抗体を決定した動物モデルにおいて、NVX-CoV2373は免疫原性が高く、SARS-CoV-2とACE-2受容体との結合を阻害する中和抗体を有することが確認されました。また、ウイルスクロストリジウムタンパク質のACE-2受容体への結合および野生型ウイルス中和抗体への結合が阻害され、1回の免疫後に高レベルのウイルスクロストリジウムタンパク質特異的抗体が出現することが観察されました。マイクロニュートラル抗体価は2回目の投与後、1回目の投与に比べて8倍に増加しており、一般的にマイクロニュートラル抗体価が高いことは、ワクチンが身体を保護する効果を持つ可能性があることを示す重要な指標と考えられています。

この好結果を受けて、官民連携パートナーシップの感染症流行対策イノベーション連合（CEPI）は、NVX-CoV2373の臨床開発に3億8,400万ドルを追加することを決定しました。

NVX-CoV2373は今月から臨床試験を実施し、早ければ7月上旬には予備的な有効性と安全性の結果が得られる見込みで、新たな新型コロナウイルスワクチンの中で最も成功すると期待されています。

記者　尾尻和紀　報道

MET阻害剤初のFDA迅速承認を取得：Capmatinib 記者　尾尻和紀　報道

2020年5月6日、FDAはノバルティスファーマ社のCapmatinibのMET14エクソン変異を有する進行非小細胞肺がん（NSCLC）治療薬としての承認を、PDUFAの期日を3ヶ月前倒しした。CapmatinibはFDA承認の初のMET阻害剤、今後はTabrectaという名前で販売されることになり、ノバルティスファーマ社はTabrectaの価格を28日間の治療で17,950ドルとした。

CapmatinibはIncyte社が開発し、2009年にノバルティスファーマ社にライセンス供与された。Incyte社は7000万ドルのマイルストンとIPO後の売上高の12～14％のシェアを獲得する予定で、Jakafiに続く両社のもう一つの重要な協業である。NSCLCは非小細胞肺がんの約3～5％を占めており、毎年約4000～5000の患者がこの変異で診断されている。

Capmatinibの主な競合は、ドイツのメルク社の「Tepotinib」で、日本では3月25日に承認され、治療奏効率42.4％の世界初のMET阻害剤となった。米国では今回、CapmatinibがTepotinibに先行している。

今回、FDAはCapmatinibをファーストライン治療とポストライン治療で承認したが、どんな治療を受けていたかに関係なくCapmatinibが使用できることを意味している。非小細胞肺がんの標的療法のリストにもう一つの標的がある。

記者　尾尻和紀　報道